由SARS-CoV-2引起的2019年新型冠状病毒肺炎（COVID-19）对全球公共卫生构成了前所未有的威胁。SARS-CoV-2在全球的持续传播导致出现了各种变异株，世卫组织根据传播能力和免疫逃逸能力，将这些变异株分级定义为感兴趣的变体（VOI，例如 Lambda）和受关注的变体（VOC，例如 Omicron）。其中，最近全球流行的VOC 毒株Omicron（B.1.1.529）在其S蛋白中含有32个突变，对当前的新冠疫苗和其他治疗方法表现出了显著的耐药性，因此急需开发针对这些VOC和VOI的更有效和更广谱的抗病毒药物。

2022年3月6日，复旦大学与南方医科大学合作在MDPI旗下杂志《viruses》发表文章：A Five-Helix-Based SARS-CoV-2 Fusion Inhibitor Targeting Heptad Repeat 2 Domain against SARS-CoV-2 and Its Variants of Concern。在这项研究中，研究者巧妙地运用中国古代“以子之矛，攻子之盾”的道理，构建了一种取自于SARS-CoV-2自身肽的融合抑制剂，表示为5-螺旋。该抑制剂可阻断病毒HR1和HR2结构域之间的同源6螺旋束（6-HB）形成，从而阻断病毒-细胞融合，有效抑制了SARS-CoV-2及其VOC假病毒的感染，包括Delta和Omicron变体。5-螺旋还可抑制SARS-CoV-2野生型（nCoV-SH01）毒株及其Delta变体真病毒的感染。

为什么新冠病毒对疫苗抗体容易免疫逃逸？

S2亚基具有很高的遗传屏障

SARS-CoV-2刺突（S）蛋白的S2亚基中有这段称为七肽重复序列1（HR1）和2（HR2）的功能域在形成六螺旋束（6-HB）融合核心和介导病毒进入宿主细胞方面起着关键作用。

S2亚基的大部分在天然构象中被S1亚基屏蔽，因此，S2在大多数情况下既不能诱导抗体也不能被抗体识别，突变的机会较小。S2亚基中的HR1和HR2结构域仅在S1中的RBD与靶细胞的ACE2受体结合后立即短暂暴露几分钟。即使在融合中间状态下，分子量为150 kDa的抗体IgG仍无法进入HR1和HR2结构域，其对>40 kDa的分子具有空间位阻排除。因此，HR1和HR2结构域是冠状病毒S蛋白中最保守的区域。因此，靶向HR1和HR2结构域的抗病毒药物预计对耐药性具有很高的遗传屏障。

以子之矛攻子之盾